第一章绪论
卤素虽然是有机生物体的几种常见组成元素,但它们在陆地天然产物中并不多见。已知的陆栖生物含卤代谢产物不多,而尤以含溴化合物为少,而受海洋高卤环境的影响,在海洋生物中天然卤代化合物广泛存在。其中,含氯化合物的分布很广,且相对比较集中,含量较高。海洋高盐、高压、寡营养、低温、低光照等特殊的物理化学环境,使得海洋生物的代谢和机体防御机制较陆地生物更为独*(孙明昆和钱佐国, 1981),并反映在它们的代谢产物中,其代谢产物复杂、多样、特殊,是开发海洋药物的重要资源。在过去的几十年中,海洋卤代天然产物由于在药物开发和研究方面的巨大潜力,成为诸多科研人员及医药专家研究的热门领域。
海洋占据了地球表面积的 70%,其丰富的生物种类及这些生物赖以生存的海洋环境构成了海洋生态系统(黄满荣, 2010)。自 20世纪 70年代起,科学家从包括海绵、海鞘、海洋软体动物、珊瑚、海洋细菌和真菌等在内的各类海洋生物中提取出了大量具有极高生物活性或新颖结构的卤代天然代谢产物。海洋植物中红藻含卤量*高,常含有大量的溴、氯和碘,且具有特殊的生化合成机制。在海洋动物中,多孔类、内肛类、软体类和棘皮类等常富含有机溴,但有机碘较少。研究结果证实,海洋动物含卤代谢产物的直接来源是植物,而很多曾被认为是海洋动植物产生的活性化合物,其真正生产者是海洋动植物的共附生微生物。微生物来源的次级代谢产物涉及萜类、蒽醌、生物碱、大环内酯、黄酮等多种结构类型,具有抗菌、抗病毒、酶抑制等药理学活性。随着海洋卤代天然产物的持续发现及活性研究的深入,卤代海洋药物已成为海洋资源开发的热点领域,应用前景广阔。
藻类植物种类繁多,形态多样,广泛生长于潮间带或浅海海底的岩礁上或漂浮生长,是海洋生态系统的主要初级生产者,为人类的生存提供了大量可利用的资源,在食品、医药领域得到广泛应用。大型海藻种类繁多,形态多样,主要包括红藻、褐藻、绿藻和蓝藻四大门类。针对海藻化学成分的研究主要集中于红藻门和褐藻门,红藻门中以松节藻科物种*多(包括 125属约 700种)。据统计(Wang et al.,2013),1960~2012年,从海洋生物中共鉴定出 4079个卤代化合物,仅松节藻科海藻中的卤代化合物就有 808个,占到了全部海洋天然卤代化合物的 20%。
从海藻中得到的溴酚类化合物具有丰富多样的生物活性,主要包括抗氧化、抗微生物、抗肿瘤、抗血栓、抗炎、抑制 α-葡萄糖苷酶、抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)、抑制蛋白酪氨酸激酶、生物拒食等方面。其中很多具有抗生活性,如抗菌二螺环类 aerothionin(Fattorusso et al.,1970)、具拒食活性和抗菌活性的二溴吡唑酰胺类 dispacamide A~D(Cafieri et al.,1996)、具抗疟原虫活性的氨基咪唑类 oroidin(Scala et al.,2010),以及具抗菌活性的氯代二苯甲酮化合物 pestalone(Cueto et al.,2001)。卤代化合物因其新颖的化学结构及独*的生物活性成为新药研发的宝库,引起药物化学家极大的研究兴趣。
与海藻一样,海绵中也含有大量的卤代化合物。海绵分布广泛,从赤道到两极,从浅海到深海海域都有海绵的存在。种类约有 15 000 种,其颜色、形状千姿百态,大小、质量相差非常大(许嵘等, 2014)。海绵的生存能力非常强,很多海绵对其他海洋生物具有拒食作用,而且不会被微生物分解。这些现象提示海绵体内应该存在一种化学防御机制,即通过代谢出丰富的化学物质来抵御外敌的侵扰。目前已从海绵中发现了大量的具有抗菌、抗肿瘤、抗病毒和免疫调节等活性的卤代化合物。例如, Aratake等(2009)从印度尼西亚海绵 Haliclona sp.中分离得到具有抗肿瘤活性的多元不饱和溴代脂肪酸; Ebada等(2009)从印度尼西亚加里曼丹岛的海绵 Jaspis splendens中分离得到具有抗肿瘤活性的溴代环肽类化合物 jaspamide;Galeano等(2011)从加勒比海绵 Verongula rigida中分离得到溴代酪氨酸类生物碱 bromotyrosine,其对利什曼原虫和疟原虫显示出选择性抗寄生虫活性。
红树林(mangrove)是指生长在热带、亚热带低能海岸潮间带上部,受周期性潮水浸淹,由以红树植物为主体的常绿灌木或乔木组成的潮滩湿地木本生物群落。它生长于陆地与海洋交界带的滩涂浅滩,是陆地向海洋过渡的特殊生态系统(Attaway and Zaborsky,1994;Xu,2015)。红树林系统的高盐、低氧、营养限制、潮汐渐变、高温、强光及干旱等环境特点,导致生存于其中的生物具有独*的代谢途径和遗传背景,其能通过产生一些独*且有活性的次级代谢产物来选择性地适应这种环境(Attaway and Zaborsky,1994;Feller et al.,2010)。例如,从冲绳的红树林植物海漆 Excoecaria agallocha中分离到 1个氯代的二萜类化合物;从湛江红树林植物木榄 Bruguiera gymnorrhiza中发现了 3个氯代的螺二萘化合物(palmarumycin)类化合物;从印度红树林植物 E. agallocha中分离到 3个氯代的半日花烷型衍生物 agallochin A~C;从巴哈马的红树林专属放线菌 Salinispora tropica CNB-392中分离得到具有 γ-内酰胺 -β-内酯双环结构的20S蛋白酶体抑制剂 salinosporamide A(别名马里佐米)(Feling et al.,2003)。
在海洋生态系统中,珊瑚礁具有极高生产力和生物多样性。珊瑚是珊瑚礁生态系统中常见的低等无脊椎动物,是海洋天然产物热点资源,全球有珊瑚 6100多种。珊瑚身体柔软,固着生长,形态学上缺乏有效的物理防御手段,其通过体内积累或向外界释放化学防御物质来抵御捕食者进攻,从而在竞争激烈的残酷的海洋环境中安然生存(傅秀梅等, 2009)。大量结构新颖、生物活性良好且在陆地生物中从未发现过的卤代化合物,都是从这些海洋低等无脊椎动物中发现的,其中包括二萜类、前列腺素类、甾体类和生物碱类。这些次级代谢产物多具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒和免疫调节等活性,是海洋药物先导化合物的重要来源(Schwartsmann et al.,2001;Blunt et al.,2008)。例如, Sun等(2012)从采集自中国南海珊瑚礁环境的海洋无脊椎动物蕾二歧灯芯柳珊瑚 Dichotella gemmacea中分离得到了多个氯代 briarein型二萜单体化合物,具有卤虫致死活性。Palermo等(2000)从冻干的软珊瑚 Alcyonium paessleri 中得到具有抗肿瘤活性的氯代倍半萜类化合物。 Yan等(2010)从采自中国海南三亚湾的软珊瑚 Lobophytum pauciflorum中分离得到氯代四萜类化合物,其对小鼠腹腔巨噬细胞中脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的一氧化氮产生具有显著的抑制作用。
海洋微生物种类多,分布广泛,使得海洋微生物成为海洋卤代化合物的主要生产者(占 49%)。例如,在 Biabani和 Hartmut(1998)总结的 173个海洋真菌次生代谢产物中,有 13个氯代和 1个溴代化合物;在 Bugni和 Ireland(2004)总结的 272个海洋真菌新天然产物中,有 22个氯代和 1个溴代化合物。这些化合物的生物活性表现为抗肿瘤、抗菌和抗病毒,可能与其来源于高竞争性的海洋环境相关。近年来海洋细菌的研究逐渐增多。例如, salinosporamide A(NPI-0052)已经作为抗癌剂进入人类临床试验(Fenical et al.,2009)。来自帕劳的海洋沉积细菌 Salinispora arenicola产生了与多色霉素类(pluramycin)代谢产物 altromycin相似的氯醇柳氮醌(saliniquinone)(Murphy et al.,2010),可有效抑制人结肠癌 HCT-116细胞系(半抑制浓度 IC50值为 9.9×10–9mol/L)。来自加利福尼亚州拉霍亚的海洋沉积物中糖单胞菌属 Saccharomonospora sp.产生了新生物碱洛多吡啶酮(lodopyridone),对 HCT-116细胞系也具有活性(Maloney et al.,2009)。从生活在东太平洋深海热液烟囱中的海洋热瓦氏菌中首次发现了次生代谢产物氨苄 ammonificin A和 B。
海洋卤代化合物结构独*,且具有多种生物活性和特殊的药理作用,引起了学者的广泛关注。然而,其在海洋生物中含量低,分离难度大,极大地限制了进一步的活性研究和临床应用。除了饲养或培养海洋生物外,通过化学方法大批量合成是获取海洋卤代化合物*常规、*重要的途径。对海洋卤代化合物进行合成和结构修饰,不仅能确定化合物的结构,而且能为其构效关系研究、药物设计提供依据。例如,来自真海绵目的 200多种溴代肟基酪氨酸拟肽类化合物中,已有 40多种至少实现了一种全合成方法(Hentschel and Lindel,2010)。同样来自海绵的溴代生物碱类化合物的全合成方法也被大量报道(Rane et al.,2014)。自从 1965年第一个从凹顶藻属 Laurencia中分离出来的中环醚被 Irie等(1965)报道后,氯溴代中环醚的全合成方法相继被报道(Fujiwara,2006)。氯代天然产物的全合成报道较少,仅一些氯酚类(Cueto et al.,2001;Iijima et al., 2004)、氯代生物碱类(Macherla et al.,2005;Chen et al.,2009)、氯代吡喃并萘醌类(Tatsuta et al.,2002)和氯代糖苷类(Meng et al.,2008)等氯代海洋天然产物的全合成方法有报道。
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