第1章 绪论
1.1 药用生物材料的基本特征与分类
1.1.1 药用生物材料的定义
生物材料又称生物医用材料，它是一类可以与生命系统直接或间接接触发生相互作用，并能对其细胞、组织和器官进行诊断、治疗、修复或在特定条件下诱导再生的一类特殊功能的材料。生物材料学涉及的学科领域广泛，其研究范围涉及材料学、生命科学、生物学、化学、动物学、病理学、药物学等。它在人体的作用主要包括：通过各种途径，如口服、注射、吸入、移植、介入等进入人体发挥治疗或功能替代的作用；或是与人体皮肤、组织、器官、体液和细胞直接或间接接触产生功能性反应来发挥作用。另外，生物材料也可以作为药品或医疗器械的辅料发挥作用，这些均属于生物材料的作用范畴[1]。
生物材料与一般工程材料的区别：生物相容性良好，即生物材料可以与机体内的细胞、组织、器官很好地接触融合，且不产生明显的毒副作用，这也是生物材料被认可的精华所在[2， 3]。
生物材料根据应用方向不同，可分为医用生物材料和药用生物材料。医用生物材料（medical biomaterials）是一类目前临床上与人体直接或间接接触的生物材料。药用生物材料（pharmaceutical biomaterials或biomaterials for pharmaceutics）是现代药物制剂中协助主药（原料药）产生特殊功能（如控缓释、黏附、靶向等）的一类材料，以及用于药品包装或直接与药品接触的一类生物材料。
药用生物材料可分为药用无机材料和药用高分子材料两大类，药用无机材料包括稀土纳米材料、碳纳米材料、部分贵金属纳米材料、铁基纳米材料以及硅基纳米材料等；药用高分子材料主要包括药用有机高分子材料、脂质材料、生物大分子和一些仿生材料等。本书讨论的内容主要涉及基于生物材料的药物递送系统的分类、制备、技术和在现代药物递送系统中的临床应用前景。
1.1.2 药用生物材料的基本特征
药用生物材料是近年来快速发展的一门新兴学科，它是生物材料学和药学相结合的产物[4]。一般来说，药用生物材料本身不具有直接的药效作用，而是作为药物递送载体发挥作用，主要作用表现在：一是提高药效，增加和扩大主药的疗效作用，主药在进入人体后能否在病灶部位发挥作用并维持一定的血药浓度，很大程度上依赖递送载体的作用；二是改变药物的给药途径、提高生物利用度，主药的药效成分是固定的，通过药物载体制成不同的剂型，多种方式的给药途径在一定程度上不仅可以大幅度提高主药（原料药）的生物利用度，同时还可以改善患者的依从性从而减少患者的痛苦，如有些患者对针剂感到恐惧，改为口服给药可给患者提供便利；三是调控主药（原料药）的体内外释药速率和释药规律，调控药物的释药速率不仅要求达到有效的治疗浓度，还要降低药物在周边区域产生的毒素作用，并维持一定的给药时间；四是药用生物材料本身具有的可逆性影响人体局部生理机能，以提高药物吸收，如黏膜给药系统和透皮给药系统；五是改变主药（原料药）的某些理化性质，从而使其更适合药效发挥，例如治疗高胆固醇血症的他汀类药物有水溶性和脂溶性之分，其主药的药效发挥也不同；六是提高主药（原料药）的使用稳定性，掩盖主药（原料药）特殊味道及减小人体刺激性等[5]。因此，它不仅有一般生物材料的基本特征，还应具备药物制剂学领域的基本特征。主要的基本特征表现如下。
1. 良好的生物相容性
前面已经提到药用生物材料与一般工程材料*大的区别就是生物相容性，这也是药用生物材料的精华所在，是决定药品是否安全*重要的一环。凡是未经国家药品监督管理局批准生产的一切生物材料均不能作为药用辅料生产、销售和使用。在目前药品生产中，药用生物材料的生物相容性安全评价也是*费时、*费钱、*费力、*难以达到的标准要求。它的安全评价项目众多，包括细胞毒性试验；动物急性毒性试验；动物长期毒性试验；致突、致畸（生殖毒性）、致癌试验；材料稳定性试验；若是生物可降解材料，需进行动物体内外降解试验，如降解周期、降解产物、降解机制等试验；刺激性试验；热原试验；若与皮肤接触，需进行皮肤致敏试验；若与血液接触，需进行溶血、抗凝血、血液相容性试验；若是植入制剂材料，需进行动物试验等。良好的生物相容性不仅是一般生物材料的要求，更是药用生物材料的第一要求。
2. 良好的稳定性
药用生物材料作为主药的辅料需具有一定的稳定性，特别是一些药品的包装材料及与药品直接接触的材料，例如胶囊剂、丸剂包衣、注射针筒、输液袋等，要求材料本身越稳定越好，即要求药用材料在外界环境，如光、热、空气、水、低氧、高压以及其他物品存在的情况下，在有效期内不发生变质、降解、成分渗出、皱缩、膨胀或与其他接触的物品发生化学反应。目前，我们知道完全稳定的物质是不存在的，但需要对所用材料稳定的时间期限、稳定的环境要求作出明确的规定和说明，从而保证药物在储存、运输和使用过程中的有效性。
3. 可控的体内外降解性
药用生物材料按照使用特性可分为不可降解和可降解两大类。不可降解药用生物材料指可长时间附着于体内基本不发生降解，即使降解也只是发生可控范围内的降解，不会使人体产生较大的不良反应，待药物在体内长期滞留或达到一定的时间期限后可以采用微创手术将其取出，如我们国家在计划生育期间使用的皮下埋植剂就是用硅橡胶作为抗生育药物左炔诺孕酮的辅助材料，将其皮下植入后可使药物释放长达3～5年，然后进行手术将硅橡胶取出。除了硅橡胶以外，聚乙烯酸乙烯酯、聚乙烯、聚氨酯、聚四氟乙烯等材料，均属于常用的不可降解药用高分子材料。不可降解药用生物材料，临床上在现代制剂药物递送系统中相对于可降解药用生物材料应用较少。目前，临床上使用的大多数与递送系统相关的药用生物材料均是生物可降解的，从口服给药系统、控缓释给药系统、透皮给药系统和靶向给药系统，再到一些黏膜给药系统、智能给药系统等，一般所使用的材料要求具有可控的生物降解性。药用生物材料相对于一般生物材料不仅要求材料的降解速率可人为调控，降解的终产物对人体无害且可代谢出去，还要求了解材料的降解类型、降解的中间体物理化学性能、完全降解的时间、降解的临界值等，这些对于保证主药（原料药）的安全性至关重要。
4. 易加工成型性
易加工成型性是药用生物材料的一个基本特征[6]，也是生物材料的一个基本特征，现代药物制剂学中剂型众多，有大家熟知的丸剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、栓剂、口服剂、注射剂、糊剂等，特别是针对固体制剂，要求药用辅料具备一定的加工成型性，可以很容易地将主药包覆在里面，例如我们常用的阿莫西林胶囊剂，它就是将辅料加工成两个空心半椭圆柱形然后嵌合到一起，将主药包覆在里面，如果材料本身不易加工成型就很难做到；还有一些我们所使用的片剂外面包覆的糖衣片也需要一定的成型要求。
5. 生物黏附性
人体结构复杂，人体内的许多部分都分布着黏膜来保证我们机体正常的生命活动，随着现代药物制剂学的发展、递送系统的多样化，许多药物的递送方式都离不开药用辅料的生物黏附性[7]。例如，在黏膜给药系统（包括胃黏膜、鼻黏膜、口腔黏膜、眼黏膜、阴道黏膜等）、透皮给药系统、肠道给药定位释放系统中都要求药物制剂具有一定的黏附性，才能更好地发挥药效作用。我们常用的高分子类黏附材料有聚氨酯、聚丙烯酸类、聚甲基丙烯酸羟乙酯（PHEMA）、聚氰基丙烯酸酯类（cyanoacrylates）、卡波姆（carbomer）、环氧树脂（epoxy resins）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。另外，还有天然的药用黏附材料，如壳聚糖（chitosan）、透明质酸（hyaluronic acid）、聚多糖类、纤维素及其衍生物、肝素、果胶、刺梧桐胶、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、硫酸软骨素、预胶化玉米淀粉、聚谷氨酸、阿拉伯胶、琼脂、羧甲纤维素钠（CMC-Na）、聚天冬氨酸、硫酸右旋糖酐、羟丙基纤维素（HPC）等，以及蛋白质类的丝素蛋白、明胶、凝胶等，此类药用生物材料结构特点是含有大量的羟基、羧基和氨基酸。
6. 靶向性
靶向给药是指药物有选择性地到达指定生理位置，包括器官、组织或细胞，并可在此靶向部位发挥药物缓释治疗作用。靶向性对于药物发挥*大疗效、降低毒副作用至关重要，特别是对一些抗癌药物，由于其本身有较大的毒副作用，如果可以靶向到达肿瘤损伤部位，将会显著降低药物在周边区域产生的毒副作用，否则产生弥散性扩散将会严重危及患者的身体健康。一般来说，药用生物材料本身不具有靶向性，但是经过特定的表面修饰和加工处理后，它可以对病灶部位的某个点产生靶向性。
7. 控缓释特性
控缓释药物递送系统是目前日趋成熟的一类递药系统，在药物制剂市场所占份额逐渐加大。药用生物材料一般用作药物缓释剂的载体或包覆材料，在主药（原料药）释放过程中扮演着重要的角色，它应具备协同释药的特性，并保证其结构、形态等特性符合要求，其具备以下特性之一[8]：①药物分子与材料具有较好的渗透性；②材料存在多孔结构；③生物降解性材料的可溶蚀性。
8. 优良的崩解和溶出特性
这主要是针对水溶性辅料在制备片剂剂型时要求具有一定的崩解性。合适的崩解剂和适宜的量将会显著影响药物的溶出速率。Caramella等发现崩解剂的疗效主要与其吸水膨胀能力有关。想要获得*佳崩解效果的关键因素主要是崩解剂的合适浓度，若低于这个浓度，则片剂的崩解时间与崩解剂的浓度成反比；若高于这个浓度，崩解时间基本保持不变或略有延长。
9. 智能响应性
药用生物材料的智能性是现代药物递送系统的一个基本特征，这类材料能主动感知外来刺激，从而引起自身物理或化学性质的变化，外界的刺激信号包括磁场、电场、温度、光、pH、离子强度、酶、氧化还原性等，当受到某种刺激时，材料会根据响应的介质产生特殊功能或结构的变化，从而引起整个药物递送参数的变化。不同的智能材料，其释药机制也是不同的，例如热响应的智能药用生物材料，它是利用聚合材料的可逆性收缩与膨胀原理，常用的热敏性水凝胶就属于这一类；磁响应的智能药用生物材料，它是利用磁颗粒响应外界磁场在药物内部产生孔道而影响释药速率，常用的铁基纳米材料就属于这一类；pH响应的智能药用生物材料，它是利用碱性或酸性基团解离原理，常用的是一些含有碱性或酸性基团的电解质复合材料等。此类材料发展周期短暂，是近几十年才研究发展起来的，制备工艺和材料结构更加复杂，制备成本也较高。目前临床上批准使用的此类药物也是少之又少，大部分的材料还处于实验室研制阶段，但它是目前药用生物材料在药物递送系统中未来的发展方向之一。
1.1.3 药用生物材料的分类
生物材料应用广泛，品种繁多，到目前为止，已超过1000多种。药用生物材料虽然只是生物材料应用到药物制剂学的那一部分材料，但也多达上百种。依据药用生物材料的不同分类标准，可体现不同的特点和意义[9， 10]。目前药用生物材料分类方法有大约9种。
1. 按材料的来源分类
天然材料：材料本身来源于自然界，是可以被人类利用的一类含量较为丰富的资源，它们可以从动植物及各种矿物中提取，如纤维素、明胶、透明质酸、丝素蛋白、淀粉、植物凝集素、无机硅酸盐等材料。
半天然材料：也可称为改性天然生物材料，此类材料是在天然材料的基础上进行化学或物理性能的修饰，通过改变它的结晶度、溶解性、脆性、成型性、黏附性等来提高生物利用度，如纤维素衍生物、改性的胶类、淀粉衍生物等。
人工合成的生物材料：这类材料多是生物高分子材料，它是利用聚合方法制备的一类材料，可以通过分子自主设计获得具有良好特殊性能的生物材料，此外还包括一些无机的高分子材料，如硅酸盐、羟基磷酸钙等。
这种分类方法较为粗糙，实际上意义不大，不能看出材料的特性。
2. 按材料的稳定性分类
主要分为两大类：可降解生物材料和不可降解生物材料（又称为生
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